1572年五月，明朝穆宗朱載坖因沈溺逸樂而去世。朱載坖的長子朱翊鈞繼位，而當時他只有九歲，因此朝政大權被內閣首輔張居正所掌握。
因為嘉靖後期留下了太多問題，明穆宗朱載坖只在位六年便離開人世。這些問題並非短短幾年就能解決。萬曆帝這位少年天子面對這種困境，並沒有退縮，反而從思想到行動全力支持張居正進行改革。同時，受到朱翊鈞的支持，張居正也實行了一系列的改革措施：
張居正為了建立有效的政治考核制度，推出了考成法。考成法的重點在於「立限考事」和「以事責人」。具體而言，考成法要求各部衙門制定一份公文收發簿，包括部門底本、六科備註和內閣審核。通過實行考成法，張居正加強了內閣的權力，六科與都察院掌控了六部，各省撫按也要服從六部的指揮。最終，從中央到地方的各級機構都由內閣掌握，從而加強了中央集權，使內閣成為推行變革的核心。
推行「外示羈縻、內修守備」的軍事指導方針，以加強邊防。為此，任命抗倭立大功的譚綸、戚繼光、王祟古、方逢時、李成梁等著名邊將，負責管理薊鎮、宣府、大同、山西和遼東等邊區。在不斷操練軍隊，提高戰鬥力的同時，大力加強城防，修建明長城。同時，積極改善蒙漢關係，使得長城沿線出現了「六十年來，塞上物阜民安，商賈輻輳，無異於中原」的繁榮景象。
張居正在經濟上推行一條鞭法，以整頓賦役制度、裁減冗官和冗費等方式，儘量壓縮政府開支。同時，他在應對黃河問題上也有出色表現。他採納了潘季訓的意見，耗時一年半，修建了一條從黃河到淮河的堤壩，有效地抑制了黃河泛濫，從而保障了漕運的正常運作。此外，這些修建工程還讓多年荒廢的土地轉變為良田。潘季訓提出的治河方案，對中國未來數百年的治水事業都產生了深遠影響。
在張居正和朱翊鈞的合作推展下，大明王朝的財政收入逐漸增長，邊境也得到了穩定，這讓萬曆年間的大明王朝開始顯露出了「中興」的景象，成為史上著名的「萬曆中興」時期。
在1582年七月，張居正病逝了，但沒有人預料到朱翊鈞會在他死去的第四天下令抄家，剝奪張居正所有的宮秩，還迫使他的家人失去生前所得的璽書和四代誥命。朱翊鈞還公開宣布張居正的罪狀，並將他的棺材開啟以嘲諷他。張居正的家人不得不忍受著餓死或是被迫流放的命運，而他提拔的官員們也有的被砍下官職，有的被迫離開官場。
張居正之所以成為朱翊鈞報復的對象，主要有以下四個原因：
一、張居正是朱翊鈞的老師。當朱翊鈞還是個學生的時候，他必須要忍受張居正嚴格的管教，連讀錯一個字都要挨罵。此外，張居正還要管朱翊鈞的日常生活，造成了朱翊鈞的反感。
二、他的改革觸及到了地主階級的利益。張居正在職位上推行了很多改革，這些改革不僅危及到當時的利益集團，也造成了朱翊鈞對他的不滿。
三、張居正生活過於奢侈，讓人感到他是個不應該掌權的人。
總的來說，張居正被報復的主要原因是他與朱翊鈞之間的矛盾，其中最重要的原因是張居正的改革觸及到地主階級的利益。
張居正逝世後，朱翊鈞終於正式登基，失去了張居正的掣肘，他整天陷於酒色之中，身體日漸虛弱。此外，立太子之事與內閣的爭執長達十年以上，使得朱翊鈞決定避世三十年，從不出宮門、不掌理朝政、不參加郊祀、不進行廟朝、不舉行朝見、不審查公文、不進行演講。他一直與鄭貴妃在深宮裡享受愉悅。
然而，奇蹟出現了：自朱翊鈞不再上朝以來，宦官沒有發動叛變，外戚沒有對朝政幹預，也沒有出現嚴嵩這樣的奸臣，朝內的黨爭也得到了控制。
朱翊鈞曾平定寧夏阿濟格貝爾的叛亂、播州楊應龍的叛亂，並協助朝鮮擊敗日本的入侵，稱為萬歷三大征。萬歷三大征的積極意義在於鞏固了中華領土的穩定，維護了明朝在東亞的主導地位。然而，萬歷三大征也帶來了許多消極的後果，例如明朝財政的消耗和較大的損失，特別是在抗日援朝戰爭中，明朝在東北地區的勢力被大大削弱，這也恰好給了努爾哈赤造反的機會（他曾是明朝的官員）。
在朱翊鈞醉生夢死的時候，《建州女真史》首領努爾哈赤在統一女真各部，奠定立國的基礎。隨著軍事力量的日益強大，萬歷四十四年（1616年），努爾哈赤宣布建立金國（史稱後金），萬歷四十六年（1618年）努爾哈赤發表了「七大恨」並正式起兵對抗大明王朝。在薩爾滸之戰中，努爾哈赤以寡勝眾擊敗了明朝軍隊，使明朝在遼東地區受到重創，後金奪取了遼東戰場的主動權。攻取開原和鐵嶺，明朝失去了禦守後金西去的防禦屏障。
1620年三月，即薩爾滸之戰結束後的第二年，朱翊鈞因常常放縱於酒色之中而生病，而當時遼東戰役的慘敗加重了他的病情。七月，朱翊鈞最終離世。
回顧朱翊鈞的一生，他與張居正齊心協力於明朝中興，但後來也為明朝的覆滅做出貢獻。他成功地度過了三次大規模戰爭，但也曾在薩爾滸戰役中失敗。